Analgetické a antipyretické účinky kyseliny 4-hydroxyizoftalovej

4-HYDROXYISOFTALIO kysje vedľajším produktom výroby kyseliny salicylovej Kolbeho-Schmittovou reakciou a zistilo sa, že je hlavnou zložkou'hnedého prachu' zvyšky z procesu sublimácie na čistenie kyseliny salicylovej1 • Analýza typickej vzorky'hnedého prachu' ukázali, že obsahuje 10 percent kyseliny salicylovej, 82 percent kyseliny 4-hydroxyizoftalovej a 3 percentá kyseliny 2-hydroxyizoftalovej spolu s určitým anorganickým materiálom.

Z tohto zdroja je teda potenciálne dostupné značné množstvo kyseliny 4-hydroxyizoftalovej, ktorej chémia sa skúma v rámci výskumného programu Kolbe-Schmittovej reakcie v chemickom výskumnom laboratóriu•. Na základe zváženia jej štruktúrnej podobnosti s kyselinou salicylovou sa v Laboratóriu chemického výskumu navrhlo, že kyselina 4-hydroxyizoftalová by tiež mohla mať podobné farmakologické vlastnosti. Vo februári 1954 sa preto vo Ware začalo farmakologické vyšetrovanie a keďže zistenia boli priaznivé, vykonali sa aj biochemické štúdie.

V počiatočných experimentoch sa lieky podávali intraperitoneálnou cestou, aspirín a deriváty kyseliny ftalovej boli suspendované v 5 percentách akáciovej gumy. V analgetických testoch sa použila zjednodušená forma analgeziometra Greena, Younga a Godfreyho3, ktorý meria odozvy v zmysle tlaku aplikovaného na špičku chvosta, ktorý je potrebný na vyvolanie pískania mladého potkana. Táto metóda ukázala, že kyselina 4-hydroxyizoftalová má nepochybne analgetické vlastnosti, pričom jej stredná účinná dávka je 303 (limity 261-353) mgm. na kgm. V porovnávacích testoch vykazoval 4,1 (limity 3,2-5,5) percent aktivity kodeínu. Stredná letálna dávka (LD50) pre mladé potkany bola 1 071 (limity 968-1 185) mgm. na kgm., a dávka 600 mgm. na kgm. bol tolerovaný všetkými osemdesiatimi siedmimi potkanmi, ktoré ho dostali. Porovnanie LD50 kyseliny 4-hydroxyizoftalovej so zodpovedajúcimi publikovanými údajmi pre kodeín4 ukazuje, že má asi 10 percent toxicity kodeínu. V porovnaní s kyselinou 4-hydroxyizoftalovou bol aspirín toxickejší a menej účinný. LD50 bola 541 (limity 485-603) mgm. na kgm., a dávka 300 mgm. na kgm, ktorý bol tolerovaný všetkými potkanmi, nepreukázal žiadny analgetický účinok, hoci sa zdalo, že vyššie dávky áno. V porovnávacích testoch antipyretickej aktivity u králikov sa zistilo, že kyselina 4-hydroxyizoftalová bola približne rovnako účinná ako aspirín v boji proti horúčkam spôsobeným prípravkom pyrogénu z Proteus vulgaris.

Keďže kyselina 4-hydroxyizoftalová sľubovala, že bude mať klinickú hodnotu podobného typu, ale vyššiu ako aspirín, vykonal sa test chronickej toxicity podávaním lieku v koncentrácii 0,5 a 1,0 percenta v potrave myšiam. obdobie štrnástich týždňov. V tomto experimente vykazoval veľmi nízku toxicitu, rovnakého rádu ako aspirín, ktorý bol použitý ako referencia. Analgetické testy sa vykonali aj s kyselinami 2-hydroxyizoftalovou, ftalovou, tereftalovou a izoftalovou. 2-hydroxykyselina bola približne rovnako účinná ako 4-hydroxy, zatiaľ čo nesubstituované kyseliny vykazovali miernu aktivitu.

Predbežné výskumy vylučovania kyseliny 4-hydroxyizoftalovej u potkanov ukázali, že v priebehu 24 hodín. asi 40 percent z 10-mgm. dávka podaná žalúdočnou sondou sa vylúčila v nezmenenej forme močom a asi 25 percent stolicou. Metóda odhadu bola založená na červenofialovom sfarbení, ktoré vzniklo, keď sa kyselina nechala reagovať s dusičnanom železitým. Kyslá hydrolýza nedokázala zvýšiť množstvo voľnej kyseliny 4-hydroxyizoftalovej, čo naznačuje neprítomnosť určitých konjugovaných foriem v moči, zatiaľ čo neprítomnosť iných možných metabolitov, ako je kyselina salicylová, p-hydroxybenzoová a gentisová, bola preukázaná pomocou papiera elektroforéza. Prebiehajú klinické skúšky na skúmanie možných terapeutických aplikácií týchto zistení.